מנגנון הפעולה של מטמיזול: תובנות חדשות על משכך הכאבים הוותיק

מטמיזול, המוכר גם בשם דיפירון, נמצא בשימוש כמשכך כאב ומוריד חום כבר יותר מ-100 שנים. בדומה לתרופות אחרות שעברו גלגולים בהיסטוריה הרפואית, גם מטמיזול עבר תהפוכות בשימושיו ובתפיסתו הציבורית ובקרב הקהילה הרפואית.

בעבר, מטמיזול שויך למשפחת NSAID ומאוחר יותר סווג מחדש כמשכך כאב שאינו נרקוטי הודות לתכונות עיכוב ציקלואוקסיגנאז (COX).1 בשנים האחרונות, מספר סקירות מקיפות בחנו את מקומו של מטמיזול בטיפול במחלות שריר-שלד, ובכך תרמו לתובנות לגבי יעילותה, בטיחותה ומגנון הפעולה של התרופה. על פי סקירה חדשה שפורסמה ב-2024, העוסקת במקומו של מטמיזול בטיפול במחלות שריר-שלד, מנגנון הפעולה המורכב של מטמיזול משקף גישה רב-מערכתית להפחתת כאב, ביניהם השפעתו על COX-3, ועל המערכת האנדוקנאבינואידית והמערכת האנדואופיואידית.¹

עיכוב סלקטיבי של פרוסטגלנדינים¹
פרוסטגלנדינים הם ליפידים בעלי תפקיד משמעותי בתהליך הדלקת ותחושת כאב. עיכוב COX-3 מפחית ייצור של פרוסטגלנדינים וכך מקטין את רגישות ותגובת הנוציצפטורים ומושג שיכוך כאב. אולם, בניגוד להנחת העבר, נראה כי ההשפעה האנלגטית של מטמיזול אינה קשורה ליכולתו לעכב פרוסטגלנדינים. קיימים ממצאים המצביעים על כך שהמטבוליטים של מטמיזול הם האחראיים על שיכוך הכאב הפוטנטי.

במתן פומי, מטמיזול מייצר מטבוליט MMA עם זמינות ביולוגית של 85% המתפרק בכבד לאמינו-אנטיפירין (AA). מטבוליטים אלה הופכים לחומצה ארכידונית החודרת דרך מחסום דם-מוח ומגיעה לריכוזים יעילים בחוט השדרה, שם נוצרים האפקטים התרפויטים. המטבוליטים הפעילים של מטמיזול – MMA ו-AA – נבדלים ממעכבי COX קלאסיים מכיוון שהם לא מעכבים את פעילות COX, אלא מפנים את סינטזת הפרוסטגלנדינים וכך מבטלים את האפשרות של עיכובו ומפחיתים את הרגישות לכאב.

אינטראקציה עם המערכת האנדוקנבינואידית והמערכת האנדואופיואידית¹
מכניזם פוטנציאלי נוסף של מטמיזול כולל את השפעתו האגוניסטית על המערכת האנדוקנבינואידית. מטבוליטים של מטמיזול מפעילים את קולטן האנדוקנבינואיד CB1, כך שנשלחים פחות אותות GABAergic לחומר האפור המרכזי במוח, פעולה המובילה לחסימת כאב. מחקרים נוספים מצאו כי המטבוליטים של מטמיזול מפחיתים את הרגישות לכאב הודות להשפעתם על קולטני κ-opioid הגורמת לאפקט דומה לפעולה של מורפין.

מנגנון הפעולה של מטמיזול כמשכך כאב:¹

מנגנון הפעולה הייחודי של מטמיזול והאינטראקציה שלו עם מערכות שונות בגוף הקשורות לכאב הופכות אותו לתרופה ייחודית השונה מתרופות אחרות, כגון NSAID. ולראייה, נתונים קליניים שבים ומוכיחים כי לתרופות מבוססות מטמיזול פחות תופעות לוואי, ומטופלים חווים הקלה יעילה ומהירה יותר בכאב.

על אף שמדינות מסוימות מגבילות את השימוש בו, היתרונות הייחודיים של מטמיזול והרקורד הבטיחותי המבוסס מצביעים על כך שהוא ראוי לאימוץ רחב יותר בפרוטוקולים לטיפול בכאב. מדינות שהחליטו לא לשווק את התרופה ביססו את החלטתן על מחקרים משנות ה-70 של המאה הקודמת שהעריכו בצורה מופרזת את הסיכון לאגרנולוציטוזיס. מטא-אנליזה שפורסמה ב-1998 הראתה שהתופעה נדירה מאוד, והיא מתפתחת רק בקרב 1 מתוך מיליון אנשים. יתרה מכך, תרופות רבות ממשפחות טיפול אחרות עלולות לגרום לאגרנולוציטוזיס, שכן תופעת לוואי זו אינה ייחודית למטמיזול^1,2.

על אף העובדה שלאורך השנים פורסמו מחקרים רבים עם מסקנות שונות בנושא יעילות הטיפול במטמיזול, התרופה הראתה באופן עקבי כי השימוש בה מפחית את מספר משככי הכאב הנרקוטיים שמטופלים צורכים ומגדיל את מרווח הזמן בין מנת משכך כאב לבאה אחריה, וכך מפחית היארעות של תופעות לוואי מנטילת משככי כאב נרקוטיים. יכולת מטמיזול לפעול במקביל על מסלולים שונים של כאב ודלקת הופכת אותו לאופציה טיפולית יעילה במיוחד במצבי כאב מגוונים, כולל כאב אקוטי, כאב אחרי ניתוח וכאבים כרוניים.^c